2000 nyarán Somerhalder játszott a Will és a haverok (Young Americans) című rövid életű sorozatban, amely a Dawson és a haverok (Dawson's Creek) című sorozat spin-offja volt. Egy tekintélyes bentlakásos iskola igazgatójának a fiát, Hamilton Flemiget alakította. Hamilton szerelmes lett az egyik diáktársába, akiről azt hitte, hogy fiú, de valójában lány volt.

2002-ben Paul Dentont alakította A vonzás szabályai (The Rules of Attraction) című filmben, amely a Roger Avary-féle feldolgozása a Bret Easton Ellis-regénynek. A filmben együtt játszott James Van Der Beekkel, Shannyn Sossamonnal és Jessica Biellel.

Somerhaldert 2006 májusában a DNA Model Management top 10 férfi modellje közé sorolták.

Somerhalder vendégszerepelt Nick-ként a Tell Me You Love Me című sorozatban, melyben egy szexjelenetben teljesen meztelenül szerepelt Michelle Borth-tal. A sorozatnak egy évad után vége lett.

2009 szeptemberében szerepelt a Bérgyilkosok viadala (The Tournament) című filmben, melyben egy olyan bérgyilkost alakított, aki részt vett egy más bérgyilkosokkal folytatott halálos versenyben. 2009. október 10-én bejelentették, hogy szerepelni fog a Cradlewood című rémfilmben, melyet Harry Weinmann fog rendezni.A filmet 2011-ben fogják kiadni.

Somerhalder jelenleg a Vámpírnaplók (The Vampire Diaries) című sorozatban Damon Salvatore karakterét formálja meg.Ezzel a szerepével nyerte meg az Entertainment Weekly "Sexy Beast" versenyét 2010-ben, melyben az Edward Cullent alakító Robert Pattinsont győzte le a szoros verseny fináléjában.